La investigadora del Departament de Bioquímica i Biologia Molecular de la Universitat de València (UV), Marta Moreno, ha format part de l’equip científic internacional, liderat per la Universitat de Copenhaguen, que ha identificat una causa molecular de l’envelliment muscular i una possible via per a combatre’l: una proteïna a l’interior d’una cèl·lula susceptible de ser modulada farmacològicament, l’ERRγ, l’activació de la qual podria contribuir a mantindre l’activitat muscular.
La institució acadèmica ha explicat que els músculs humans estan constituïts per feixos de fibres de diferents característiques. Algunes són de contracció ràpida i estan optimitzades per a dur a terme ràfegues d’esforç breus i potents, encara que es fatiguen amb rapidesa, i altres són de contracció lenta, dissenyades per a la resistència, i disposen d’una quantitat més elevada de mitocondris, les estructures conegudes habitualment com les centrals energètiques de la cèl·lula.
El procés d’envelliment muscular
“A mesura que envellim, els nostres músculs s’afebleixen i els mitocondris que contenen funcionen pitjor. No obstant això, al mateix temps, la composició muscular tendeix a desplaçar-se cap a fibres de contracció lenta, que són les que més depenen dels mitocondris”, ha remarcat la investigadora, qui també està adscrita al grup del Centre de Recerca Biomèdica en Xarxa de Malalties Hepàtiques i Digestives Ciberehd CB06/04/0081.
En aquest sentit, Moreno ha assenyalat que s’observa “un canvi similar en moltes malalties que provoquen atròfia muscular“. Una situació que considera “paradoxal” i que planteja una qüestió: “Per què el múscul envellit dependria més, precisament, de la maquinària que està fallant?”
La cardiolipina
Per a intentar esbrinar-ho, l’equip d’investigadors, procedents de més de 20 institucions, va centrar l’atenció en la cardiolipina, una molècula lipídica que es troba quasi exclusivament a la membrana interna dels mitocondris i que resulta essencial per a mantindre l’estructura plegada característica de la membrana. Sense aquesta molècula, els mitocondris són incapaços de produir prou energia o de generar els senyals metabòlics i els components bàsics que necessiten les cèl·lules.
D’aquesta manera, els científics, liderats per Zach Gerhart-Hines, de la Universitat de Copenhaguen, va descobrir que els nivells de cardiolipina disminueixen amb l’edat en el múscul esquelètic, tant en ratolins com en humans. Aquesta reducció provoca que els mitocondris es deformen i deixen de funcionar correctament.
L’aportació valenciana
La contribució de Marta Moreno a l’estudi es va centrar en l’anàlisi lipidòmica del múscul esquelètic i, especialment, en la identificació i quantificació de les diferents espècies de cardiolipines. Aquestes anàlisis van determinar quines espècies lipídiques estan implicades en aquest descens i van aportar una evidència clau per a relacionar la pèrdua de cardiolipina amb les alteracions musculars associades a l’envelliment.
Així mateix, per a saber si la reducció de cardiolipina era una causa d’aquest procés i no una conseqüència, els científics van disminuir els nivells d’aquests lípids en ratolins joves, de manera que van reproduir el descens que s’observa durant l’envelliment. Llavors, van comprovar que es produïa la mateixa transició de fibres de contracció ràpida a fibres de contracció lenta que té lloc de manera natural en ratolins i en humans d’edat avançada.
Posteriorment, quan els nivells de cardiolipina es van recuperar parcialment -fins a arribar aproximadament a dos terços dels valors normals-, l’atròfia muscular va començar a revertir-se i es va evitar per complet la mort prematura dels animals.
L’ERRγ: una proteïna amb un paper fonamental
La Universitat de València ha exposat que la resposta dels músculs constitueix un mecanisme de defensa. A mesura que disminueixen els nivells de cardiolipina, els mitocondris sotmesos a estrès generen una quantitat molt més elevada d’espècies reactives de l’oxigen (ROS), unes molècules que poden danyar les cèl·lules. Tanmateix, aquestes també actuen com a senyals cel·lulars. Així, quan els investigadors van utilitzar un antioxidant per eliminar les ROS en cèl·lules musculars amb nivells reduïts de cardiolipina, van observar que s’atenuava la transició cap a fibres de contracció lenta.
Aquest canvi, mediat per una proteïna denominada ERRγ, indueix les cèl·lules a remodelar els seus mitocondris i a transformar les fibres de contracció ràpida en fibres de contracció lenta. Quan els investigadors van bloquejar l’ERRγ en cultius de cèl·lules musculars, aquesta transformació de les fibres es va interrompre per complet.
D’aquesta manera, les fibres de contracció lenta resultants d’aquest procés de remodelació estan “més ben preparades” per a protegir la cèl·lula davant de l’estrès oxidatiu per la manera com utilitzen la glucosa. “Els ratolins amb nivells reduïts de cardiolipina captaven una quantitat més elevada de glucosa de la sang, però, en lloc d’usar-la principalment per a produir energia, la desviaven cap a rutes metabòliques destinades a reforçar les defenses antioxidants de la cèl·lula”, ha subratllat Moreno.
Un “diana prometedora”
L’estudi es va dur a terme en ratolins, mentre que les mostres humanes es van fer servir per a confirmar que els nivells de cardiolipina també disminueixen amb l’edat en les persones. Tanmateix, actualment ja és possible actuar sobre aquesta molècula: la FDA va concedir recentment l’aprovació accelerada de l’elamipretida, un fàrmac dissenyat per estabilitzar la cardiolipina, per al tractament de la síndrome de Barth, un trastorn genètic poc freqüent.
Moreno ha recalcat que l’ERRγ també representa una “diana prometedora“. Aquesta proteïna pertany a una classe de molècules denominades receptors nuclears, sobre les quals actuen entre el 10% i el 15% de tots els fàrmacs de molècula petita aprovats per la FDA. A més, “ja hi ha activadors de l’ERRγ en fase de desenvolupament preclínic per a altres indicacions”, ha conclòs.
