La investigadora Pilar Baldominos, que actualment es troba realitzant els seus estudis de doctorat per la Universitat Politècnica de València al Dana-Farber Cancer Institute de la Universitat de Harvard, ha desenvolupat un estudi sobre els mecanismes de defensa que presenten algunes cèl·lules tumorals per a sobreviure al sistema immune i a la immunoteràpia en el tractament contra el càncer.
El seu treball, publicat a la revista Cell, arreplega els resultats obtinguts gràcies a la tecnologia pionera PADMEseq, desenvolupada per Baldominos durant el seu doctorat amb una beca de la Fundació la Caixa.
PADMEseq, Photoconversion of Areas to Determine Micro Environments, és una tècnica que combina l’ús de ratolins JEDI (Just eGFP Death Inducer), desenvolupats al mateix laboratori del Dana-Farber Cancer Institute, dirigit per Judith Angulo. Tant PADME con JEDI són noms inspirats en La guerra de les galàxies.
«Al nostre laboratori, el càncer és el costat fosc i la ciència és la força», assegura Baldominos fent referència a la famosa saga concebuda pel cineasta George Lucas. Combinant PADME i JEDI, s’aconsegueix marcar sota el microscopi les regions on es troben les cèl·lules que el sistema immune no és capaç de matar per a comparar-les amb altres regions tumorals.
«Hem identificat una població de cèl·lules als tumors que són capaces de resistir la immunoteràpia i que en principi semblen “adormides”, però que tenen la capacitat de generar un nou tumor. Gràcies a la nostra tècnica, sabem que aquestes cèl·lules resistents estan agrupades en una mena de veïnatges hostils i pràcticament impenetrables per a les cèl·lules del sistema immune, que són les que en principi haurien de matar-les. De fet, les poques que aconsegueixen accedir-hi són súperdisfuncionals, i juguen més a favor del tumor que en contra», explica Baldominos.
Així, en el seu treball l’equip del Dana-Farber Cancer Institute demostra que dins d’un tumor hi ha petites regions en què viuen cèl·lules tumorals amb característiques molt concretes. Aquestes cèl·lules es caracteritzen per dividir-se i generar al seu voltant un ambient hostil per al sistema immune, cosa que fa que, malgrat els esforços per revitalitzar-lo, la teràpia continue fracassant i hi sobrevisquen.
El ratolí JEDI, la clau
«Estudiar les cèl·lules que el sistema immune intenta matar, però no pot, és molt complex, ja que necessitaríem saber quina és la diana que els nostres limfòcits estan buscant i comprovar que les cèl·lules tumorals que sobreviuen la continuen tenint i no l’han perduda».
El ratolí JEDI ha permés observar aquest fenomen per primera vegada, ja que els seus limfòcits estan modificats per a reconèixer una proteïna verda fluorescent que es pot introduir a les cèl·lules tumorals.
Aquest model no només permet que la interacció entre limfòcit i cèl·lula tumoral siga totalment controlada per l’ésser humà, sinó que a més es podran aïllar, de manera inequívoca, les cèl·lules que continuen tenint-la i, malgrat això, no han sigut eliminades pel sistema immune.
Una vegada identificats els micro-veïnatges tumorals que provoquen la resistència a la teràpia, el següent pas de l’equip d’investigadors va ser estudiar quines cèl·lules es troben entre ells i el seu estat, atès que les cèl·lules del sistema immune poden actuar a favor o en contra del tumor. I és per a això per al que desenvolupen la tecnologia PADMEseq.
«Utilitzant un ratolí amb cèl·lules capaces de canviar de color verd fluorescent a roig és com podem marcar sota el microscopi les regions en què es troben aquestes cèl·lules que el sistema immune no és capaç de matar i comparar-les amb altres regions tumorals. D’aquesta manera podem aconseguir una resolució súperprecisa. Tot això ens ha revelat que les microregions de resistència tenen una menor densitat de cèl·lules del sistema immune i les que entren tenen un caràcter pro-tumoral, cosa que impossibilita l’activació correcta del sistema immune i explica la resistència a la teràpia», afegeix Baldominos.
Aquests descobriments podrien ajudar a seleccionar millor quins pacients responen millor a la immunoteràpia i serveixen per a seguir millorant les teràpies actuals. «Entendre quins són els veïns d’aquestes cèl·lules ens ajuda a no saber per què la teràpia fracassa i obri noves vies a estudiar com poder revertir-ho», conclou Baldominos.
La immunoteràpia consisteix a revitalitzar el sistema immune perquè s’ataque i s’elimine un tumor. Aquest tractament va suposar una revolució per a certs tumors, i va ser nomenada descobriment de l’any per la revista Science el 2013 i guardonat amb el Premi Nobel de Medicina el 2018. Recentment ha sigut aprovada com a primera línia de tractament en tumors de mama augmentant l’esperança de vida. En canvi, només el 20% de les pacients responen al tractament de manera permanent.
«Al nostre article estudiem com són i com es comporten les cèl·lules cancerígenes que són capaces de resistir l’atac del sistema immune. Aquest seria el primer pas per a poder entendre perquè la immunoteràpia podria fracassar en alguns pacients i poder així pensar en futures alternatives que puguen millorar-la», apunta Pilar Baldominos.
Tot i haver nascut al municipi madrileny d’Alcalá de Henares el 1993, Baldominos ha residit la major part de la seua vida a València. Es va graduar a la Universitat Politècnica d’aquesta ciutat el 2015 i els seus mèrits acadèmics han sigut reconeguts en distints centres. Actualment està fent estudis doctorals per la UPV al laboratori Dna-Farber Cancer Institute a la Universitat de Harvard, Boston, on investiga els mecanismes d’escapatòria que utilitza el tumor per a sobreviure al sistema immune i que poden donar lloc a noves dianes terapèutiques.
